Informe diário de evidências COVID-19: Busca realizada em 5 de agosto de 2020 / Daily evidence report COVID-19: Search conducted on August 5, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 11 artigos e 6 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 7 de agosto de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on August 7, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 12 artigos e 4 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 20 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 20, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 21 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 21, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 9 artigos e 10 protocolos.

Intervenciones farmacológicas para el tratamiento de la enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID-19) / Pharmacological interventions for treatment sick by the coronavirus 2019 (COVID-19)

INTRODUCCIÓN: En diciembre del 2019 se identificó en Wuhan (China) una serie de pacientes con infecciones respiratorias que en algunos casos evolucionaban en una neumonía viral grave, entre el 1 al 5% de los casos requerían de cuidados intensivos. El 7 de enero del 2020, las autoridades chinas anunciaron a un "nuevo coronavirus" como el agente causante de estas infecciones. La OMS denomino a este virus Covid-19. Esta enfermedad se ha diseminado a todo el mundo, causando una gran repercusión social y económica. Actualmente no existe un tratamiento específico para la enfermedad, brindándose tratamiento de soporte para todos los casos. Se han administrado algunos fármacos específicos para tratar la enfermedad, pero no hay recomendaciones concluyentes. OBJETIVO: Revisar la literatura científica sobre las intervenciones farmacológicas para el tratamiento de la enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID ­ 19). METODOLOGÍA: Se desarrolló una búsqueda electrónica en la base de datos Medline (a través de Pubmed). Para tal fin, se construyó una estrategia de búsqueda sistemática, utilizando términos del lenguaje natural y descriptores de lenguaje controlado, teniendo como fecha de búsqueda desde el 01 de diciembre de 2019 (mes donde se reportó los primeros casos de COVID-19 en China) hasta el 20 de marzo de 2020. Se incluyó únicamente estudios publicados en idioma español o inglés. RESULTADOS: Se identificaron 947 referencias potencialmente relevantes. Tras la remoción de duplicados, y lectura de títulos y resúmenes, se seleccionaron 43 referencias para lectura a texto completo. Finalmente, se seleccionaron 15 estudios que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: No existe a la fecha, ninguna intervención farmacológica que haya demostrado ser efectivo y segura para tratamiento de COVID-19. La calidad de la evidencia para los desenlaces reportados por los ensayos clínicos donde se evaluó Favipiravir y Lopinavir/ritonavir fue calificada como baja (Es muy probable que nuevos estudios tengan un impacto importante en la confianza que se tiene en el resultado estimado y que estos puedan modificar el resultado. La calidad de la evidencia para los desenlaces reportados por el ensayos clínico donde se evaluó Hidroxicloroquina es Muy Baja (Cualquier resultado estimado es muy incierto). No se identificó evidencia concluyente respecto al uso de Lopinavir más interferón α2b, el único estudio encontrado correspondió a una serie de 10 pacientes. Asímismo, la evidencia encontrada respecto a la combinación de arbidol y lopinavir/ritonavir se basa en serie de casos, que son estudios con muchas limitaciones, por lo que sus resultados deben analizarse con cuidado. No se obtuvo evidencia concluyente sobre el uso de arbidol, esta se basa únicamente en series de casos, con un pequeño número de pacientes. No se obtuvo evidencia concluyente sobre el uso de interferón alfa, sólo se encontró un reporte de caso.(AU)

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 3 de junho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on June 3, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 16 artigos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 5 de junho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on June 5, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 11 artigos e 7 protocolos.

COVID-19 et interférons / COVID-19 and interferons

CONTEXTE: Le présent document ainsi que les constats et prises de position qu'il énonce ont été rédigés en réponse à une interpellation du ministère de la Santé et des Services sociaux dans le contexte de l'urgence sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. Cette position est basée sur une recension sommaire de la documentation scientifique (Pubmed, littérature grise) identifiée par des professionnels en évaluation et pharmaciens de l'INESSS. Par ailleurs, son contenu ne repose pas sur une recherche exhaustive de la littérature et une évaluation de la qualité des études avec des outils standardisés. Dans les circonstances d'une telle urgence de santé publique, l'INESSS reste à l'affût de toutes nouvelles données susceptibles de faire évoluer sa position. Ainsi, des mises à jour sont prévues. POSITION DE L'INESSS: Compte tenu de l'état des connaissances actuelles, il n'est pas justifié d'administrer un interféron en monothérapie pour le traitement des patients ayant un diagnostic confirmé ou suspecté de COVID-19. -Tous les efforts devraient être déployés pour intégrer dans des protocoles de recherche les patients ayant un diagnostic confirmé qui recevront un interféron seul ou en association avec un autre traitement. -En absence de protocoles de recherche, leur usage devrait être restreint à des patients dont la condition clinique exige une hospitalisation dans un centre désigné, en respectant des critères de sélection et posologies pré définis dans le cadre d'un protocole. -Le recours aux traitements dont les données d'efficacité comportent un niveau élevé d'incertitude devrait être conditionnel au recueil d'informations portant sur des indicateurs précis. Cela permettrait de documenter l'utilisation et les effets cliniques de ces traitements en contexte réel de soins au Québec. INTERFÉRONS: Les observations cliniques chez les animaux et les humains ont montré que les infections causées par le MERS-CoV sont médiées par la réplication virale et la réponse immunitaire de l'hôte. Ces observations ont conduit à l'exploration de traitement en combinaison avec des interférons de type I ou II. L'interféron bêta (INFb) semble montrer la meilleure efficacité dans les cultures tissulaires. -Des améliorations cliniques avec l'IFNb ont été observées chez des mammifères infectés par une souche de MERS-CoV (Chan 2015). -Des essais sont en cours (MIRACLE Trial) afin d'évaluer la combinaison lopinavir-ritonavir et INFb chez des patients infectés par un MERS-CoV. Une étude clinique ayant pour objectif d'évaluer l'efficacité de l'association lopinavir/ritonavir-IFNb chez des patients hospitalisés à la suite d'une infection par le SARS-CoV-2 (ChiCTR2000029308) a également débuté en Chine. Cependant, il semble que cette combinaison est moins efficace que le remdésivir (Sheahan 2020, Martinez 2020).

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 5 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 5, 2020

Essa é uma produção do Departamento de Ciência e Tecnologia (Decit) da Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE) do Ministério da Saúde (Decit/SCTIE/MS), que tem como missão promover a ciência e tecnologia e o uso de evidências científicas para a tomada de decisão do SUS, tendo como principal atribuição o incentivo ao desenvolvimento de pesquisas em saúde no Brasil, de modo a direcionar os investimentos realizados em pesquisa pelo Governo Federal às necessidades de saúde pública. Informar sobre as principais evidências científicas descritas na literatura internacional sobre tratamento farmacológico para a COVID-19. Além de resumir cada estudo identificado, o informe apresenta também uma avaliação da qualidade metodológica e a quantidade de artigos publicados, de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, entre outros). Foram encontrados 10 artigos e 20 protocolos.

Elbasvir/Grazoprevir para hepatitis C / Elbasvir/Grazoprevir for hepatitis C

CONTEXTO CLÍNICO: La infección crónica por el virus de la hepatitis C es una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular en el mundo. Aproximadamente el 70-85% de los casos de carcinoma hepatocelular están relacionados con el VHC, y de estos el 90% tuvieron cirrosis previamente. En Argentina alrededor del 1,7% de la población está infectada con VHC, similar a la prevalencia de otros países de Latinoamérica. Se estiman aproximadamente 532 casos por año de hepatitis C en Argentina. LA TECNOLOGÍA: El elbasvir y el grazoprevir inhiben las proteínas de replicación viral NS5a y NS3/4a, respectivamente. El EBR/GZR se comercializa como comprimidos a dosis fija de elbasvir 50 mg y grazoprevir 100 mg. La dosis y duración estándar del tratamiento de hepatitis C G1 o G4 es un comprimido por día por 12 semanas. En pacientes G1a experimentados a otras DAA se realiza tratamiento por 16 semanas asociado a ribavirina. En pacientes con G3 se asocia a sofosbuvir. Los eventos más frecuentes adversos relacionados al medicamento son leves, como fatiga o cefalea. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de del uso de elbasvir/grazoprevir para hepatitis C. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Elbasvir-Grazoprevir Drug Combination[Supplementary Concept] OR Zepatier[tiab] OR ((Elbasvir[tiab]) AND (MK-5172[Supplementary Concept] OR Grazoprevir[tiab]))) AND (Hepatitis C[Mesh] OR Hepatitis C[tiab] OR HCV[tiab] OR Hepacivirus[Mesh] OR Hepacivirus*[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. Se realizó un esfuerzo adicional para identificar aquellos estudios que priorizaran la inclusión de pacientes mayores de 65 años. RESULTADOS: Se incluyeron un meta-análisis en red, seis ECAs (sólo uno con comparador activo), três series de casos, cuatro GPC, dos evaluaciones económicas, tres ETS, y quince informes de políticas de cobertura de EBR/GZR para hepatitis C. Así como con las otras DAAs, no se encontraron estudios a largo plazo que evalúen la mortalidad y morbilidad de los pacientes tratados con EBR/GZR. EBR/GZR versus terapias libres de interferón. No se encontraron estudios que comparen en forma directa la eficacia de EBR/GZR com otras terapias libres de interferón. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad, proveniente en su mayoría de estudios comparativos contra placebo, muestra que elbasvir/grazoprevir tiene una mayor respuesta virológica sostenida a las 12 semanas (utilizada como variable intermedia de curación) que los esquemas con interferón. Evidencia de muy baja calidad impide sacar conclusiones sobre los efectos a largo plazo en mortalidad y morbilidad de pacientes con hepatitis C en tratamiento con elbasvir/grazoprevir y otros esquemas libres de interferón para hepatitis C. No se encontraron estudios que comparen en forma directa a elbasvir/grazoprevir com otros esquemas libres de interferón para el tratamiento de hepatitis C genotipo 1 y 4, aunque se asume una eficacia similar. Las guías de práctica clínica actuales y las políticas de cobertura de países de altos ingresos incluyen a elbasvir/grazoprevir como una de las alternativas de esquemas libres de interferón. La elección entre los distintos esquemas ha dependido mayormente al precio de los mismos. No se conoce la costo-efectividad de elbasvir/grazoprevir en Argentina.

Eficacia y seguridad del uso de elbasvir/grazoprevir más ribavirina en el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C genotipo 1A, previamente tratados con IFN-PEG/rbv, en estadio F4 (child-pugh A), con riesgo de interacciones medicamentosas que contraindiquen las opciones terapéuticas actualmente disponibles / Efficacy and safety of the use of elbasvir/grazoprevir plus ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C genotype 1a infection, previously treated with IFN-PEG/RBV, in stage F4 (child-pugh A), with risk of drug interactions that contraindicate currently available therapeutic options

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología sanitaria de la eficacia y seguridad del uso de esquema EBV/GZP más RBV por 16 semanas, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 1a, previamente tratados, en estadio F4. La infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC) se caracteriza por el desarrollo de complicaciones a largo plazo, dentro de las cuales se incluyen la cirrosis hepática, descompensación, carcinoma hepatocelular (CHC) y muerte. En Perú, la prevalencia de infección crónica por el VHC se ha estimado entre 0.25 % a 1 % aproximadamente, con una tasa de mortalidad anual de 0.04 por 100 000 habitantes. Además, a nivel nacional, los genotipos del VHC más frecuentes son 1a, 1b, 2b y 3a. En el Seguro Social de Salud (EsSalud), se conoce a partir de reportes no publicados que en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins aproximadamente el 85 % de casos correspondería al genotipo 1, específicamente a los subtipos 1a (65 %) y 1b (15 %). Por lo que, el tratamiento oportuno de pacientes con infección VHC genotipo 1a, es especialmente relevante para nuestro contexto. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Elbasvir/Grazoprevir: Elbasvir/grazoprevir es un esquema combinado de DAA indicado para el tratamiento del VHC genotipo 1 y 4. Especificamente, contiene elbasvir que corresponde a un ihnibidor de la proteína no estructural NS5A del VHC, la cual es esencial para la replicacion del RNA viral y el ensamblaje del virión; y grazoprevir, un inhibidor de la proteasa NS3/4A, necesario para la segmentación proteolítica de la poliproteína codificada del HCV (a NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) y fundamental para la replicación viral. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de elbasvir/grazoprevir para el tratamiento de la infección por hepatitis C. Esta búsqueda se realizó utilizando los buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se usaron estrategias de búsqueda específicas para otras bases como la de Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), the Scottish Medicines Consortium (SMC), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y en grupos especializados en gastroenterología como la Asociación Americana para Estudio del Hígado/Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (AASDL/IDSA, por sus siglas en inglés) y la Asociación Europea de Estudio del Hígado (EASL, por sus siglas en inglés). RESULTADOS: La GPC de la OMS del año 2018, no considera al esquema EBV/GZP más RBV por 16 semanas como alternativa de tratamiento para pacientes con infección VHC genotipo 1a. En cambio, dicha GPC recomienda el uso de al menos tres esquemas de DAA pangenotípicos para el tratamiento de pacientes con esta infección. Incluso, en la versión previa del año 2016 tampoco consideraba al esquema EBV/GZP como alternativa, del cual además refirió que la presencia de polimorfismos NS5A (~12 %) conllevaban a una eficacia disminuida de dicho esquema, en comparación con los que no presentan polimorfismos (RVS de 69 % versus 96 %, respectivamente). Cabe resaltar que, las recomendaciones de la GPC de la OMS para el tratamiento de hepatitis son de alta calidad metodológica. La GPC de la ASLD/IDSA del año 2018, emite recomendaciones de uso del esquema EBV/GZP diferenciadas de acuerdo con la presencia de polimorfismos NS5A. Así, el esquema EBV/GZP más RBV extendido a 16 semanas es recomendado como una terapia alternativa para pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados, con cirrosis compensada y con presencia de polimorfismos NS5A basales. Cabe resaltar que para dicho esquema la fuerza de recomendación y el nivel de evidencia es menor en comparación con los otros esquemas recomendados en esta GPC, al basarse en los resultados de solo un ensayo clínico. La GPC de la EASL del año 2018 no incluye en sus recomendaciones al esquema EBV/GZP extendido a 16 semanas más RBV, para el tratamiento de pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados y con cirrosis compensada (Child-Pugh A). CONCLUSIONES: Se evaluó el uso del esquema combinado elbasvir/grazoprevir (EBV/GZP) por 16 semanas más RBV, como alternativa de tratamiento para pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados con INF-PEG/RBV, en estadio F4 (Child-Pugh A), con riesgo de interacciones medicamentosas que contraindiquen las opciones terapéuticas actualmente disponibles en EsSalud. La evidencia científica identificada incluye tres guías de práctica clínica (GPC) realizadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Asociación Americana de Estudio del hígado/ Sociedad Americana de Enfermedades infecciosas (ASLD/IDSA, por sus siglas en inglés) y la Sociedad Europea de Estudio del Hígado (EASL, por sus siglas en inglés); una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) elaboradas por el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés); una revisión sistemática; y un ensayo clínico de fase III (estudio EDGE TE). Las GPC incluidas difieren en sus recomendaciones. La GPC de la OMS del año 2018, no considera al esquema EBV/GZP más RBV por 16 semanas como alternativa de tratamiento para pacientes con infección VHC genotipo 1a. La GPC de la ASLD/IDSA del año 2018, recomienda el esquema EBV/GZP más RBV extendido a 16 semanas como una terapia alternativa para pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados, con cirrosis compensada y con presencia de polimorfismos NS5A basales. La GPC de la EASL del año 2018 no incluye en sus recomendaciones al esquema EBV/GZP extendido a 16 semanas más RBV, para el tratamiento de pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados y con cirrosis compensada (Child Pugh A). En la revisión sistemática (RS) desarrollada por Jacobson et al., realizaron un análisis exploratorio donde encontraron que todos los pacientes cirróticos (n=37), previamente tratados con el esquema EBV/GZP por 16 semanas más RBV alcanzaron RVS. Sin embargo, los hallazgos deben tomarse con cautela, puesto que tiene limitaciones importantes, que disminuyen su validez y confiabilidad tales como, la falta de comparación con otros DAA, análisis por subgrupo y un tamaño de muestra muy pequeño. La ETS desarrollada por NICE se recomienda el uso de EBV/GZP como una de las alternativas de tratamiento de pacientes con infección VHC genotipo 1, incluido el subtipo 1a. La recomendación de la ETS se basa en los resultados de una evaluación económica no es extrapolable a nuestro contexto (condicionada a un descuento confidencial y no considera el esquema extendido correspondiente a nuestra pregunta PICO) y de un metaanálisis en red (NMA), que concluye que no existen diferencias en cuanto a eficacia y seguridad con respecto a los otros esquemas combinados de DAA. No se han identificado ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y controlados que evalúen la eficacia y seguridad de EBV/GZP por 16 semanas más RBV comparado directamente (head-to-head) con otros esquemas combinados de DAA para el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la hepatitis C genotipo 1a, con tratamientos previos. Frente a la ausencia de comparaciones head-to-to head, se incluyó un estudio fase III C-EDGE TE (Kwo et al. 2017), como evidencia indirecta. Dicho estudio observó, en un análisis por subgrupos, que el uso de EBV/GZP más RBV por 16 semanas en 55 pacientes, obtuvo una RVS a la semana 12 (RVS12) de 100 % en pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados. El esquema bajo evaluación en este dictamen ha sido investigado en un subgrupo de un solo estudio fase III (C-EDGE TE) con una muestra pequeña, por lo que, los resultados de eficacia (RVS de 100 %) podrían estar sujetos a error y serian solo exploratorios. Las potenciales IM entre DAA y medicamentos concomitantes en pacientes con polifarmacia deben ser evaluadas individualmente pues todos los esquemas DAA, incluyendo EBV/GZP, tienen una lista de medicamentos con los que podrían tener IM. Específicamente en el caso de coinfección VIH/VHC, el esquema EBV/GZP podría tener IM con varios antirretrovirales. Por lo que, EBV/GZP no podría considerarse la mejor alternativa en caso de potenciales IM. Adicionalmente, el metaanálisis realizado en la ETS desarrollada por NICE, encontró que todos los DAA, entre los cuales se incluye EBV/GZP y los esquemas disponibles en EsSalud, muestran similitud en las tasas de RVS y en los perfiles de seguridad. Por lo que, en términos de eficacia y seguridad el esquema EBV/GZP no aportaría un beneficio adicional importante al tratamiento de pacientes con infección por VHC en comparación con los esquemas actualmente disponibles en EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso fuera del petitorio de EBV/GZP por 16 semanas más RBV para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C, genotipo 1a, previamente tratados, en estadio y F4 (Child-Pugh A).

Tratamientos para hepatitis C en población adulta focalizando en los esquemas de tratamiento propuestos en la guía de práctica clínica de la asociación Argentina para el estudio de las enfermedades del hígado de 2017 para el tratamiento de la hepatitis C / Treatments for hepatitis C in the adult population, focusing on the treatment schemes proposed in the clinical practice guide of the Argentine association for the study of liver diseases in 2017 for the treatment of hepatitis C

CONTEXTO CLÍNICO; La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular en el mundo. Aproximadamente el 70-85% de todos los casos de carcinoma hepatocelular están relacionados con el VHC, y de estos el 90% tuvieron cirrosis previamente. En Argentina alrededor del 1,7% de la población está infectada con VHC, similar a la prevalencia de otros países de Latinoamérica. El VHC es un virus ARN que posee seis genotipos (1 a 6) con diferentes subtipos. La identificación del genotipo y su respectivo subtipo tiene implicancias pronosticas ya que presentan distinto grado de respuesta terapéutica. En Argentina un estudio mostró que el 70% de los pacientes con VHC tienen genotipo 1 (1b = 48% y 1a = 22%). OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de los esquemas libres de interferón según las indicaciones de la guia "Esquemas libres de interferón: indicaciones de tratamiento 2017" de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado. Realizar una estimación general de los casos esperados de Hepatitis C en Argentina para cada uno de los distintos Genotipos. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologias sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS; Para el siguiente informe se incluyeron dos RS con meta-análisis en red, 17 ECAs, cinco GPC, siete políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad sobre el uso de los esquemas libres de interferón propuestos por la Guía de práctica clínica de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado de 2017 para el tratamiento de la hepatitis C, ha demostrado altas tasas de respuesta viral sostenida en genotipos 1 y 4. En genotipos 2 y 3, y en subgrupos de pacientes de todos los genotipos la evidencia es de baja calidad, aunque se mantendría una elevada eficacia en comparación con esquemas con interferón. Las guías de práctica clínica relevadas consideran a los esquemas libres de interferón como primera línea de tratamiento para todos los genotipos y subgrupos de pacientes. Las recomendaciones tienen algunas variaciones en las combinaciones de drogas o en los tempos de duración del tratamiento. Reconocen que la principal limitante para el uso de estos esquemas es el alto costo de los medicamentos. Las políticas de cobertura consultadas de países de altos ingresos y de algunos países de Latinoamérica contemplan el uso de esquemas libres de interferón. Los esquemas cubiertos difieren entre los diferentes sistemas de salud, con variabilidad en las drogas que lo componen y en los tiempos de tratamiento. En general, para cubrir estos medicamentos los sistemas de salud han negociado una reducción de precio con las empresas farmacéuticas y/o han establecido restricciones en la indicación en base criterios de priorización.

Alentuzumabe no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer / Alentuzumab in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer therapy

CONTEXTO: A esclerose múltipla é uma doença neurológica crônica, com acometimento progressivo do Sistema Nervoso Central, causando alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Apresenta prognóstico incapacitante e afeta todos os domínios de qualidade de vida do paciente. Incide usualmente em adultos jovens, especialmente do sexo feminino. A forma remitente recorrente corresponde a cerca de 85% dos casos e é caracterizada pela alternância entre períodos de remissão e recidivas (surtos). Estima-se em 35.000 o número de pacientes vivendo com EM no Brasil, sendo grande parte já atendida pelo SUS, por meio de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT). O PCDT atual inclui como alternativas as betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos estariam elegíveis ao fingolimode ou natalizumabe. TECNOLOGIA: Alentuzumabe 12 mg (Lemtrada®) INDICAÇÃO: População com esclerose múltipla remitente-recorrente previamente tratada com acetato de glatirâmer ou betainterferona. PERGUNTA: O alentuzumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente após falha ao uso de betainterferona e acetato de glatirâmer? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A comparação de eficácia e segurança do alentuzumabe com as terapias na mesma linha de tratamento proposta para incorporação é baseada apenas em estudos de comparação indireta. As comparações diretas disponíveis na literatura comparam alentuzumabe apenas a betainterferona 1a subcutânea de 44 mcg (Rebif®), disponível em primeira linha no protocolo atual. A partir de meta-análise em rede com premissa frequentista, o alentuzumabe apresentou melhor desempenho em relação ao desfecho de progressão da doença em 24 meses comparado ao natalizumabe (45% menor risco), fingolimode (59% menor risco) e dimetil fumarato (56% menor risco). Em relação à frequência de recidivas em 24 meses e tolerabilidade (interrupção do tratamento devido aos eventos adversos), alentuzumabe não apresentou superioridade em relação ao natalizumabe. A confiança nessas estimativas é afetada por um moderado risco de viés devido ao sigilo incerto de alocação e ausência de cegamento dos participantes e avaliadores dos desfechos, além do aspecto indireto. Aponta-se que as comparações indiretas incluíram pacientes com características diferentes da população alvo para incorporação, especialmente em relação à exposição prévia a outros medicamentos modificadores da doença e à gravidade no início do tratamento com as terapias avaliadas. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou estudo de custo-utilidade comparando alentuzumabe ao natalizumabe e fingolimode. Foi construído um modelo de Markov com 10 estados de saúde, representando as pontuações no EDSS, e análise de sensibilidade probabilística. O preço proposto pelo demandante é de R$ 23.179,57 por dose, com posologia fixa de cinco doses no primeiro ano e três doses nos anos subsequentes, totalizando custo inicial de tratamento de R$ 185.436,56. Entretanto, resultados não publicados de extensões dos estudos clínicos apontam que em média 25% dos pacientes que iniciaram tratamento com alentuzumabe requereram um terceiro ciclo de tratamento, 10% o quarto ciclo e 3% o quinto ciclo, indicando elevada incerteza quanto ao custo total do tratamento. Considerando as premissas e parâmetros utilizados pelo demandante, a razão de custo-efetividade incremental nos casos base, com 40 anos de acompanhamento, foi estimada em R$ 67.500 por QALY ganho comparado ao natalizumabe e R$ 72.300 por QALY ganho comparado ao fingolimode. Resultados das simulações probabilísticas indicaram grande variabilidade nos resultados, variando de um mínimo de R$ -56.800/QALY a um máximo de R$ 668.300/QALY com o natalizumabe e mínimo de R$ 10.100/QALY e máximo de R$ 33.400.000 comparado ao fingolimode. Aponta-se que a população incluída no modelo pode não refletir as características dos pacientes atendidos pelo SUS e especificamente para a posição requerida para incorporação. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário, na perspectiva do SUS, considerou dados de cobertura dos pacientes a partir do DATASUS e incluiu dados de custos diretos com dose, administração, monitorização e terapias adjuvantes. Considerou-se taxa de evolução para segunda linha de tratamento para a estimativa da população elegível (3,9%) e market-share máximo de 30% do alentuzumabe para os novos pacientes (9% no primeiro ano, 15%, 24%, 30% e 30% nos demais). O impacto orçamentário incremental com a incorporação do alentuzumabe seria de R$ 79,4 milhões em 5 anos, podendo atingir R$ 158,77 milhões em 5 anos caso o market-share alcance 60% da população ou a R$ 101 milhões em 5 anos se o custo da dose do alentuzumabe chegar a R$ 27.815,484. Há inconsistências nos dados de custos utilizados pelo demandante, com penalizações não justificadas para os comparadores e ausência do cômputo de custos de monitorização do alentuzumabe. A população atual em tratamento de segunda linha e a projeção futura, especialmente considerando o market-share proposto, parece estar subestimada. Deve-se, ainda, avaliar a distribuição de mercado proposta entre alentuzumabe, natalizumabe e fingolimode, considerando a alteração de posição terapêutica do fingolimode publicada em março de 2017. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram localizados 14 medicamentos em fase clínica 3 ou 4 com potencial para entrada no mercado brasileiro com indicação para esclerose múltipla. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC, em sua 54ª reunião ordinária, recomendaram que a matéria fosse enviada à Consulta Pública com manifestação preliminar contrária à incorporação. Considerou-se que ainda há incertezas substanciais em relação à manutenção da eficácia em longo prazo, ao perfil de eventos adversos, a experiência limitada dos profissionais de saúde com o medicamento e fragilidades dos estudos econômicos apresentados. Dessa forma, o conjunto de evidências apresentado não demonstrou que o alentuzumabe seria custo-efetivo para incorporação no sistema de saúde do Brasil. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 20/2017 entre os dias 25/04/2017 e 16/05/2017 foram recebidas 508 contribuições, sendo 55 técnico-científicas e 453 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, a Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 59ª reunião do plenário do dia 30/08/2017 deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do alentuzumabe no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 288/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE.(AU)

Teriflunomida para primeira linha de tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente / Teriflunomide for first-line treatment of recurrent sclerosis multiple sclerosis

CONTEXTO: A esclerose múltipla é uma doença neurológica crônica, com acometimento progressivo do Sistema Nervoso Central. Apresenta prognóstico incapacitante e afeta todos os domínios de qualidade de vida do paciente. Incide usualmente em adultos jovens, especialmente do sexo feminino. A forma remitente recorrente corresponde a cerca de 85 % dos casos e é caracterizada pela alternância entre períodos de remissão e recidivas (surtos). Estima-se em 30.000 o número de pacientes vivendo com EM no Brasil, sendo a metade já atendida pelo SUS, por meio de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT). O PCDT atual preconiza para primeira linha de tratamento as betainterferonas e o glatirâmer, todos injetáveis. A proposta de incorporação da teriflunomida para primeira linha de tratamento da EMRR representa a introdução de um medicamento oral modificador do curso da doença já em estágio inicial para uma população elegível de cerca de 12.000 pacientes. TECNOLOGIA: Teriflunomida 14 mg (Aubagio®). INDICAÇÃO: Primeira linha de tratamento para pessoas com esclerose múltipla remitente recorrente. PERGUNTA: A teriflunomida é eficaz, segura e custo-efetiva para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com EMRR comparada às betainterferonas e glatirâmer? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A evidência atualmente disponível sobre a eficácia e segurança da teriflunomida comparada às atuais opções de primeira linha para EMRR é baseada em um estudo aberto de superioridade em comparação direta, com a betainterferona 1a SC (estudo TENERE), e dois outros estudos de comparação indireta. Não foram encontradas diferenças significativas em relação a eficácia e segurança entre a teriflunomida e as betainterferonas ou glatirâmer. Questiona-se, entretanto, a limitação do número de estudos disponíveis, do tamanho da amostra e consequente poder estatístico para identificar diferenças, caso exista. Não foi possível estimar o efeito da teriflunomida, seja ele positivo ou negativo. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou estudo de custo-minimização comparado à betainterferona 1a SC 44 mcg disponibilizada pelo SUS. O preço proposto pelo demandante é de R$ 70,62 por comprimido, com posologia de um comprimido ao dia, resultando em custo de tratamento anual de R$ 25.776,67 por paciente. Atualmente, a terapia de menor custo para primeira linha de tratamento da EMRR é a betainterferona 1b (300 mcg), com custo anual de R$ 15.236,58 por paciente. A análise de sensibilidade foi conduzida de forma determinística e univariada, com cenários de ± 15% no valor de todos os parâmetros: custo com os medicamentos e monitorização. Os custos com medicamentos foi o parâmetro mais sensível. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário, na perspectiva do SUS, considerou dados epidemiológicos da EM e estimativas de cobertura dos pacientes atendidos pelo SUS a partir do DATASUS. A população alvo para primeira linha foi estimada em 12.151 pacientes. O cenário base de incorporação considerou a média da difusão observada em outros países, de 4,9%, 7,2%, 8,9%, 10,5% e 11,4% nos 5 primeiros anos. Um cenário de difusão mais agressiva considerou o dobro desses valores. O demandante estimou um impacto orçamentário incremental de R$ 8.180.202, ou 0,61%, em 5 anos no caso base e de R$ 33.801.803, ou 2,52%, no cenário alternativo de maior difusão. Entretanto, não ficou claro como seria o fluxo dos pacientes nessa primeira linha de tratamento com três opções terapêuticas. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: A teriflunomida para EMRR já foi avaliada por agências de ATS do Reino Unido (NICE e SMC), Canadá (CADTH), Austrália (PBAC) e Alemanha (IQWiG). NICE e SMC concluíram que a efetividade da teriflunomida comparada a betainterferona 1a SC permanece não esclarecida, mas decidiram pela incorporação no sistema de saúde do Reino Unido após negociação de preço com o fabricante. O CADTH considerou que não se pode inferir equivalência ou não-inferioridade a partir dos resultados não significativos observados no estudo TENERE. A falta de mascaramento, as diferenças entre os grupos no início do tratamento e em relação aos motivos para sua interrupção podem ter enviesado o resultado do estudo, de acordo com o CADTH. O PBAC considerou as limitações metodológicas, mas assumiu um resultado de não inferioridade da teriflunomida comparada à betainterferona 1a SC. A teriflunomida foi incorporada mediante esquema de risco compartilhado, protocolização e autorização prévia. A agência alemã IQWiG avaliou o estudo TENERE como de elevado risco de viés e não descartaram uma possível inferioridade da teriflunomida frente à betainterferonas, concluindo pela ausência de benefício adicional comprovado em relação às terapias já disponíveis. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram localizados 14 medicamentos em fase clínica 3 ou 4 com potencial para entrada no mercado brasileiro com indicação para esclerose múltipla. Desses, 12 são para EMRR e 8 deles com via de administração oral. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC, em sua 51ª reunião ordinária, recomendaram que a matéria fosse enviada à Consulta Pública com manifestação preliminar contrária à incorporação. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 01/2017 entre os dias 20/01/2017 e 08/02/2017, foram recebidas 56 contribuições técnico-científicas e 807 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela sociedade e novas análises realizadas, sobretudo, em relação a não inferioridade da teriflunomida em comparação aos medicamentos betainterferona e acetato de glatirâmer e nova proposta de preço compatível com estes comparadores, o Plenário da CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Recomendar a incorporação da teriflunomida para pacientes com esclerose múltipla, condicionado à atualização do PCDT e negociação de preço com o fabricante. Foi assinado o registro de deliberação 241/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE. DECISÃO: Incorporar a teriflunomida para o tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 19, publicada no DOU nº 77, do dia 24 de abril de 2017, seção 2, pág. 57.(AU)